Jagen op de boeven van het brein

Wetenschappers roepen het al jaren: nog even en dan kunnen we de ziekte van Alzheimer genezen. Dus waarom is die alzheimerpil er nog steeds niet?

Het is begin november 2016. De gebeurtenis van het jaar komt eraan, melden investeerders in de medicijnmarkt. Artsen en onderzoekers uit de hele wereld kijken reikhalzend uit naar nieuws over solanezumab. ‘Sola’, zeggen wetenschappers al. Een veelbelovend medicijn, dat getest wordt op meer dan 2.100 mensen met geheugenklachten. Alle ogen zijn gericht op het farmaceutisch bedrijf dat de studie uitvoert: Eli Lilly.

Plaques

De verwachtingen zijn hooggespannen. Want deze vergevorderde studie, Expedition 3, is gebouwd op de belangrijkste hypothese achter al het alzheimeronderzoek: dat de aftakeling van het brein is te bestrijden door het verwijderen van amyloïde-bèta plaques, ophopingen van eiwitten in de hersenen.

In de plaques, zo denken de Expedition-onderzoekers, schuilt het gevaar. Zij roven het brein leeg. Herinneringen. Woorden. Controle. Herkenning. Alles verdwijnt. Verbindingen worden verbroken. De schade is onherstelbaar. Wat kapot is, komt nooit meer terug.

Iedereen maakt het eiwit amyloïde-bèta aan. Waarom weten we niet: de functie van het eiwit is nog onbekend. Wat wordt aangemaakt zijn kleine bouwstenen, monomeren. Het is alsof je printer steeds dezelfde pagina uitprint. Maar zoals steeds dezelfde bladzijde geen verhaal maakt, worden die losse monomeren geen alzheimer.

Inbrekers

Wanneer ontstaat alzheimer dan wel? De Amerikaanse hoogleraar neurologie Dennis Selkoe van Harvard gebruikte een andere metafoor om dat uit te leggen. Hij vergeleek de amyloïde-monomeren met inbrekers. Zolang die veilig in de gevangenis zitten, in een beschermde omgeving, kunnen ze geen kwaad doen. Zo is het ook met de boeven van het brein, de eiwitplaques. Ze zitten, bewegingsloos op elkaar geklonterd, in het brein te dutten.

Anders wordt het als de gevangenissen overvol worden, als de dieven bendes gaan oprichten en er rellen uitbreken. Bij monomeren gebeurt dat soms ook. Ze vormen bendes en worden gevaarlijke oligomeren. Dan gaan ze zich verspreiden. Op het moment dat ze de synaps binnendringen – de verbinding tussen twee zenuwcellen – wordt het linke soep. Losgeslagen gangsters worden het, die alles om zich heen vernietigen als ze eenmaal in de vrije wereld aankomen.

Gesneuvelde geneesmiddelen

Het is 23 november 2016. Farmaceut Eli Lilly stuurt een persbericht rond met de resultaten van de Expedition 3-studie. Het experiment is mislukt. De injecties die de proefpersonen met milde dementieklachten kregen, werken niet. Er zit nog evenveel amyloïde in hun hersenen. De droom is voorbij.

Solanezumab maakt deel uit van een lange, lange lijst van gesneuvelde alzheimergeneesmiddelen. Bijna allemaal draaien ze om de amyloïde-hypothese: haal het amyloïde-eiwit weg dat een lawine aan neurodegeneratieve schade veroorzaakt en klaar ben je. Maar meer dan dertig jaar nadat de wetenschapper George Glenner in 1984 de amyloïde-hypothese introduceerde, is er nog altijd geen middel dat de achteruitgang door de ziekte kan stoppen. Er zijn een paar middelen die de symptomen onderdrukken, de zogenoemde cholinesteraseremmers (rivastigmine, galantamine en donepezil). Maar genezen of de ziekte zelfs maar tot stilstand brengen? Dat doen ze niet.

Toch lieten sommige alzheimerwetenschappers zich niet overtuigen door de mislukking van ‘sola’. Goed, de hoeveelheid amyloïde in de hersenen nam niet af. De mensen die injecties kregen, waren nog steeds dement. Maar de proefpersonen scoorden toch een krappe 11 procent beter op de cognitietest dan de controlegroep.

Het is een strohalm, maar voor Amerikaanse alzheimeronderzoekers als Reisa Sperling, die ook studies met solanezumab leidt, is die strohalm voldoende reden om de amyloïde-hypothese niet te verwerpen. Volgens haar hadden de onderzoekers eerder moeten beginnen met de injecties. Ze hadden mensen moeten behandelen die al wel amyloïde in hun hersenen hadden, maar nog geen symptomen van alzheimer vertoonden.

Toch lieten sommige alzheimerwetenschappers zich niet overtuigen door de mislukking van ‘sola’

Onvoldoende

Philip Scheltens, hoogleraar neurologie en directeur van het Alzheimercentrum van VUmc, is niet verbaasd over de meest recente flop in alzheimerland. Met solanezumab probeerden de onderzoekers niet de losgeslagen gangsters in de hersenen – de giftige, allesvernietigende oligomeren – te vangen. Nee, hun pijlen waren gericht op de slapende, veilig in de gevangenis opgesloten breinboeven: de monomeren.

En die zijn nu juist níét het probleem, zegt Scheltens. Maar, zegt Scheltens, dat betekent niet dat de amyloïde-hypothese onjuist is. ‘Amyloïde alleen is niet voldoende om alzheimer te ontwikkelen. Dat weten we omdat er ook mensen zijn met amyloïde in hun hersenen die nooit alzheimer krijgen. Maar zónder amyloïde in de hersenen krijg je geen alzheimer. Dat het een eiwitziekte is, net als andere neurodegeneratieve ziekten als Parkinson en Lewy Body-dementie weten we zeker.’

Net als Reisa Sperling denkt Scheltens dat de meeste alzheimerstudies veel te laat ingezet worden, als er al schade is ontstaan in het brein en de synapsen, de walkietalkies die de informatie over de boeven moeten doorgeven, al stuk zijn.

Frustratie

Anno 2017 beginnen steeds meer artsen en wetenschappers te twijfelen aan de theorie. De schier eindeloze reeks van mislukkingen leidt tot frustratie in het onderzoeksveld. ‘Er is geen enkel teken dat er ook maar iemand beter wordt, ook al is het maar voor korte tijd’, zei de Amerikaanse alzheimeronderzoeker Peter Davies recentelijk in Scientific American. ‘Voor mij is dat een teken dat we hier het verkeerde mechanisme te pakken hebben.’

‘De amyloïde-hypothese is dood’ – George Perry

Neurowetenschapper George Perry is even stellig: ‘De amyloïde-hypothese is dood. Het is eigenlijk een vrij simplistische hypothese die 25 jaar geleden nog aannemelijk was, maar nu achterhaald is.’ Amyloïde, verklaart hij desgevraagd, vormt de basis voor het stellen van de diagnose, maar veroorzaakt de ziekte van alzheimer niet. Dat zo veel wetenschappers toch nog onderzoek doen naar amyloïde-bèta heeft volgens hem een andere reden: ‘De carrières van de grootste alzheimerwetenschappers in de wereld zijn gebouwd op deze hypothese. Ze beschermen de status quo.’

Valse hoop

Intussen geven wetenschappers, maar ook politici, journalisten en patiëntenverenigingen patiënten met alzheimer en hun familieleden valse hoop, zegt Peter Whitehouse, hoogleraar neurologie aan de Case Western Reserve University in Cleveland en auteur van The Myth of Alzheimer in 2008.

Precies om die reden doet het Radboudumc niet meer mee aan studies met amyloïde-remmers, zegt Marcel Olde Rikkert, hoogleraar geriatrie aan het Radboudumc en hoofd van het Radboudumc Alzheimer Centrum in Nijmegen. ‘Ik kan het simpelweg niet meer verkopen aan mijn patiënten.’

Alzheimer, stelt Olde Rikkert, is een verouderingsziekte die veel complexer is dan louter schade door amyloïde-eiwit. Normale veroudering heeft invloed op de suikerstofwisseling in de hersenen: het lichaam kan de bloedsuikerspiegel steeds moeilijker op peil houden. Ook stapelt zich steeds meer cholesterol op in de bloedvaten. Dat saboteert onder meer de synapsvorming – de doorgeefluikjes van informatie in de hersenen. Bloedvaten raken beschadigd. Oxidatieve stress treedt op: de cellen gaan ‘roesten’. Er ontstaat meer mitochondriale schade, waardoor de ‘energiefabriekjes’ in de hersenen niet meer goed werken. En: in de cellen ontstaan kleine, voortdurend actieve ontstekingshaardjes. Ook in de hersenen, aan de rand van de plaques.

Al die mechanismen monden volgens de critici van de amyloïde-hypothese uit in de algemene hersenontregeling die we alzheimer noemen. Olde Rikkert: ‘Wat er nu gebeurt, is dat de therapie zich richt op één onderdeeltje van die hele lawine aan schade. Terwijl er nog talloze andere processen zijn die óók voor schade zorgen.’

‘Wat er nu gebeurt, is dat de therapie zich richt op één onderdeeltje van die hele lawine aan schade’- Marcel Olde Rikkert

Schijntje

Daarmee sluit Olde Rikkert zich aan bij George Perry, Peter Whitehouse, Peter Davies en een groeiende groep wetenschappers die het geloof in de hypothese hebben verloren. Hij doet een voorspelling: ‘Nu zijn de kosten van cholinesteraseremmers wereldwijd 6 miljard per jaar. Dat is een schijntje van wat dat straks gaat worden. Als er een geneesmiddel komt dat het amyloïde-eitwit in een heel vroeg stadium aanpakt, wordt de prijs gigantisch. De industrie zal dat middel zo framen als ‘anti-alzheimermiddel’ dat de vraag onstuitbaar zal zijn, ook bij alzheimer in latere stadia.’

Patiëntenverenigingen overal ter wereld houden hoop op een alzheimermedicijn, zegt de Nijmeegse hoogleraar, want dat is wat patiënten en hun naasten ook het liefst willen. ‘Zo hebben veel partijen er belang bij om alzheimer als puur neurologisch ziektebeeld te blijven beschouwen, met de mogelijkheid van een wonderpil, en elke relatie met veroudering te ontkennen.’

Het is anders bij alzheimer op jonge leeftijd, zegt hij: de patiënten die hoogleraar Philip Scheltens vooral ziet. Dat is soms een familiaire vorm, net zoals een herseninfarct bij iemand van 40 andere oorzaken kan hebben dan bij iemand van 85. ‘Maar dan hebben we het over minder dan 1 procent van alle mensen met alzheimer’, zegt Olde Rikkert. ‘De belofte dat wetenschappelijk onderzoek alzheimer kan oplossen, geldt niet voor alle 70- en 80-plussers met deze ziekte. Daar moeten we eerlijk over zijn.’

Geen verouderingsziekte

Philip Scheltens is het er volstrekt mee oneens dat alzheimer een verouderingsziekte is. ‘Geleuter. Als dat zo is, waarom zijn er dan mensen van 45 die de ziekte krijgen?’ Hij wordt ondersteund door de wereldgezondheidsorganisatie WHO, die in een lijvig rapport in 2011 al het statement opnam: ‘dementia is not a normal part of aging’. Scheltens vergelijkt alzheimer met kanker: in dat onderzoeksveld is enorme vooruitgang geboekt, juist doordat er al meer dan vijftig jaar onderzoek naar de ziekte wordt gedaan. ‘Het onderzoek naar alzheimer is veel jonger: we kunnen pas sinds 2004 een PET-scan van de hersenen maken waarop amyloïde te zien is. Dat is amper meer dan tien jaar!’

‘Alzheimer is al meer dan twintig jaar
in de hersenen aan de gang voor de
eerste symptomen optreden’

Een miskenning van de realiteit, vindt Olde Rikkert. Alzheimer is al meer dan twintig jaar in de hersenen aan de gang voor de eerste symptomen optreden. Dan kun je onmogelijk volhouden dat de ziekte niets met veroudering te maken heeft, stelt hij.

Ook Joris Slaets, hoogleraar ouderengeneeskunde en directeur van Leyden Academy on Vitality and Ageing, merkt op dat alzheimer wordt veroorzaakt door een opstapeling van schade. ‘We leven langer, maar ons lichaam is daar genetisch niet op gebouwd.’ Hij wijst op het prijskaartje dat aan een langer leven hangt. ‘De ziekte van alzheimer is een grote markt.’

Olde Rikkert: ‘Bovendien: elke studie naar een medicijn heeft al een miljard gekost voor het op mensen getest kan worden. De vraag is of we dat geld niet beter in de zorg voor mensen met alzheimer kunnen steken, als we de ziekte toch niet kunnen genezen.’

Slaets is het daarmee eens. ‘Al dertig jaar beloven wetenschappers iets dat ze niet kunnen waarmaken. Het ministerie van VWS heeft 32 miljoen aan het Deltaplan Dementie uitgegeven. Je kunt net zo goed 32 miljoen aan de Staatsloterij doneren.’

Risico-factoren

Hoe verder? Volgens Olde Rikkert moeten we vooral zorgen dat het brein zo veel mogelijk reserve heeft. Voorkomen dus, in plaats van genezen: daar zit de grootste winst. Het RIVM becijferde dat in 2030 140 duizend mensen een diagnose dementie hebben, 70 procent meer dan nu.

De laatste dertig jaar zagen de wetenschappers
het aantal nieuwe gevallen van dementie elke
tien jaar met gemiddeld 20 procent dalen

Maar recente studies laten zien dat dementie op oudere leeftijd lijkt te dalen. Dat komt onder meer doordat risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals een hoge bloeddruk, eerder worden aangepakt. Olde Rikkert wijst op de grote Framing Heart Study, waarin meer dan vijfduizend mensen al sinds 1948 gevolgd worden. De laatste dertig jaar zagen de wetenschappers het aantal nieuwe gevallen van dementie elke tien jaar met gemiddeld 20 procent dalen.

‘Dat is gigantisch. Als een farmaceut een pil kon maken met dát effect, dan zouden alle nieuwsjournaals in de wereld er bol van staan. Maar als we daar serieus werk van willen maken, is een ander type onderzoek nodig. Nu gaat het meeste geld naar onderzoek dat direct of indirect claimt te kunnen bijdragen aan een snelle medicamenteuze doorbraak. Onderzoek dat zich neerlegt bij het bestaan van dementie en wil onderzoeken hoe we de ziekte kunnen uitstellen of er het beste van kunnen maken, is geen spannende thriller.’

Ondertussen zijn Scheltens en zijn team in VUmc alweer bezig met onderzoek naar andere, verwante eiwitten zoals tau, TDP-43 en alfa-synucleine. Hij ziet in de toekomst een scenario voor zich waarin er niet één pil, maar een cocktail van medicijnen komt. Die middelen zouden zich moeten richten op het voorkomen van amyloïde-bèta, het uitschakelen van de oligomeren – de breingangsters – het beschermen van de synapsen en het voorkomen van de verspreiding van tau.

Maar opeens zegt hij het dan ook: die middelen zullen alleen voor relatief jonge mensen met alzheimer binnen bereik liggen. ‘Bij ouderen is er vaak een gemengd beeld van alzheimer en andere vormen van dementie, zoals Lewy Body en schade aan de bloedvaten. We moeten de ziekte een stap voor zijn. Bij 80-plus zijn we helaas te laat.’

KADER:

Alzheimer versus dementie

De termen dementie en (de ziekte van) alzheimer worden vaak door elkaar gebruikt. Toch hebben ze een andere betekenis. Dementie is een verzamelnaam voor verschillende ziekten die de hersenen aantasten en waardoor iemand steeds verder achteruitgaat in functioneren. Er zijn meer dan vijftig vormen van dementie, alzheimer is de meest voorkomende.

Waardeer dit artikel!

Als je dit artikel waardeert en je waardering wilt laten blijken met een kleine bijdrage: dat kan! Met een grotere bijdrage steun je me nog veel meer. Zo help je onafhankelijke journalistiek in stand houden.